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2018
05-12

运输由简单的规则来管理


地球上的所有生命都受到了混乱的威胁。从这个意义上讲,一个单元就像一艘随时可能沉没在混沌之海的船只。它必须不断消耗能量,维持同等水平的秩序,以避免陷入低潮。比喻来说,混乱的渗透水需要永久地抽出来。多特蒙德马克斯普朗克分子生理学研究所的科学家们现在已经发现细胞如何确保蛋白质在其内部的正确分布。他们发现,许多需要运输到细胞膜上的蛋白质都是由一种由脂肪酸组成的锚,用来将蛋白质嵌入到细胞膜中。但是由于膜也是从它们进入细胞器的地方,所以在短时间内将蛋白质从蛋白质中去除。因此,与将细胞运输到膜上时不同,细胞采用非特异性方法来堵塞这种泄漏。在发现这一点时,科学家已经摆脱了细胞用来控制蛋白质的复杂定位从而维持高水平有序的简单原理。此外,这些发现还可能为新的癌症治疗方法铺平道路:在另外一项研究中,科学家成功设法使用一种新的抑制剂来混杂癌症蛋白质Ras的空间分布,从而破坏其转化信号。 (细胞,2010年4月23日; 自然化学生物学,2010年4月25日)

在细胞内有大量需要运输的物质。被称为高尔基器的细胞器就是这个过程的“调车场”。蛋白质和其他物质准备好做各自的工作,并准备在高尔基体内运输,高尔基体被自己的膜包围。小膜泡(囊泡)从膜上被掐掉,直接射向最终目的地。许多需要运输到细胞膜上的蛋白质首先装有一个脂肪酸分子或脂质。这个过程被称为棕榈酰化,为膜蛋白提供了一种地址标记,并将它们运送到细胞膜上。细胞利用从高尔基体到细胞膜的这种定向运输,作为抵抗发生的其它膜的永久“渗漏”的手段。这是重要的,因为除了细胞膜之外,细胞被来自经由囊泡彼此连接的细胞器的膜填充。因此,最初仅用于细胞膜的棕榈酰化膜蛋白也到达其他位置。随着时间的推移,这些蛋白质将在整个细胞内随机分布。

多特蒙德的科学家能够使用尖端的显微镜技术来监测活细胞中的定制分子探针,从而实时分析棕榈酰化蛋白质的位置和运输。他们发现棕榈酰化主要发生在高尔基体上。从那里,棕榈酰化的蛋白质到达被夹断的囊泡表面的细胞膜。为了防止蛋白质积聚在其他膜中,特殊的酶不加选择地去除所有棕榈酰化蛋白质中的脂质锚。然后蛋白质在整个细胞内自由游动,直到它们发现自己被抛回到高尔基体的运输机构中。通过这种方式,细胞可以确保错误定向的蛋白质被快速连续地反馈到运输网络并传送到正确的目的地。 “这种不平衡的状态,只能通过持续的能源消耗来维持,这是所有生命的特点 - 与晶体这类复杂的非生命系统形成对比,这种系统处于平衡状态,能耗最低,“Max Planck分子生理学研究所系统细胞生物学系系主任Philippe Bastiaens解释说。因此,科学家们已经发现了一个基本的生命原理。

复杂的任务,简单的解决方案

但是,细胞如何知道在高尔基体中哪些蛋白质需要注入细胞膜? 根据科学家的说法,任何蛋白质都可以获得一种脂质锚,只要它的表面上具有半胱氨酸的氨基酸即可。然后它会自动运送到细胞膜。因此,这种运输不需要任何特定地结合蛋白质的受体在其应该去的细胞部位。

这是用简单的物理和化学规则来控制复杂过程的一个有趣的例子。乍一看,鉴定需要运送到某个位置的蛋白质,发现已经运送到错误位置的蛋白质,并阻止它们从最终目的地发出,似乎是非常具有挑战性的。然而,细胞以一种非常简单的方式来管理这一点,而没有任何额外的受体或调节机制还有其他的自组织系统 - 比如昆虫殖民地?经常在相对简单的原则上工作。否则他们将无法处理他们需要执行的大量任务。 “这些发现代表了一个里程碑。他们将改变细胞生物学研究的方式。只有当我们作为科学家了解生命运作的原则,才能真正理解生活。菲利普·巴斯蒂安(Philippe Bastiaens)表示:“重点关注细胞内许多不同的信号传导途径并没有太多的帮助。

新物质抑制癌症蛋白质

研究小组甚至更进一步,为可能应用于癌症治疗的发现奠定了基础。 Ras蛋白是棕榈酰化蛋白的显着代表。 ras基因的突变可以在许多肿瘤中找到。然而,只有当它嵌入细胞膜并且不能进入任何其他膜时,它才能完全发挥功能。因此,科学家开发了一种抑制剂,称为巴斯他汀B,以抵消负责分离脂质锚的酶。当酶被关闭时,棕榈酰化的Ras保持嵌入细胞膜,从那里进入其他细胞器的膜。 “这是一个全新的方法?这实际上违背了常识。这就是为什么从未在药物研究中进一步采用的原因。我们所做的是:不是抑制从高尔基体的定向运输,而是促进细胞内的随机分布。“多特蒙德马克斯普朗克研究所化学生物学系主任Herbert Waldmann解释说。

有史以来第一次使用巴匹他汀B的科学家能够抑制Ras蛋白而不会完全关闭它。如果Ras完全失活,即使是健康的细胞也会死亡。相比之下,细胞内的随机分布仅抑制突变的Ras蛋白的有害影响。癌细胞再次成为正常细胞。由于这一发现,Ras依赖性肿瘤有一天可以以不损害健康细胞的方式进行治疗。棕榈酰化机械是外围膜蛋白质的空间组织系统

Oliver Rocks,Marc Gerauer,Nachiket Vartak,Sebastian Koch,黄志平,Markos Pechlivanis,JürgenKuhlmann ,Lucas Brunsveld,Anchal Chandra,Bernhard Ellinger,Herbert Waldmann和Philippe IH本站原创点击数:更新时间:2010-4-19【字体:小大】分子抑制酰基蛋白硫酯酶1(APT1)影响Ras定位和信号

Frank J. Dekker Oliver Rocks Nachiket Vartak Sascha Menninger Christian Hedberg Rengarajan Balamurugan, Stefan Wetzel,Steffen Renner,Marc Gerauer,BeateSchölermann,Marion Rusch,John W. Kramer,Daniel Rauh,Geoffrey J. Coates,Luc Brunsveld,Philippe Bastiaens,Herbert Waldmann

Nature化学生物学,2010年4月25日