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2018
05-10

生物标志物可以帮助指导癌症治疗,避免耐药性


麻省理工学院生物学家已经确定了一个新的生物标志物,可以揭示特别是侵略性的乳腺癌患者是否会得到紫杉醇(商业上称为紫杉醇),最常用于治疗这种癌症药物之一的帮助。

研究结果可能为医生提供一种新的方法来选择这种类型的乳腺癌药物,称为三阴性,因为它缺乏三种最常见的乳腺癌标记物:雌激素受体,孕激素受体和Her2蛋白质。生物标志物,一种叫做“梅纳”(Mena)的蛋白质,以前曾被证明可以帮助癌细胞在体内传播。

研究人员还表示,将紫杉醇与另一种干扰梅纳效应的药物联合使用可以比单独使用紫杉醇更有效地杀死细胞。

此图显示三重阴性乳腺癌细胞具有高水平的“Mena入侵”蛋白质并用紫杉醇治疗。蓝色显示细胞骨架,绿色显示动态微管,红色显示稳定微管。麻省理工学院生物学教授,科赫综合癌症研究所的成员弗兰克·格特勒(Frank Gertler)说:“靶向该途径的药物能够恢复紫杉醇对表达Men cells的细胞的敏感性。 “这项研究还表明,在治疗过程中,可能需要监测梅纳的水平。如果水平开始升高,那么可能意味着改用其他类型的治疗可能是有用的。“

Gertler是该研究的高级作者,其出现在期刊 Molecular Cancer Cancer Therapeutics 中。该论文的第一作者马德琳·欧丁(Madeleine Oudin)是科赫研究所博士后。

细胞如何生存

已知Mena蛋白与细胞的细胞骨架相互作用,以帮助细胞变得活动。许多癌症患者具有被称为Mena invasive或Mena INV 的蛋白质的替代形式,其帮助癌细胞从其原始位置通过被称为转移的过程扩散。格特勒的研究小组之前发现,乳腺癌患者的蛋白质侵入性水平较高,倾向于转移更多,生存率更低。

研究人员想知道如果梅纳也可能在癌细胞对化疗的抵抗中起作用。 30-70%的三阴乳腺癌患者对化疗反应良好,但平均而言,该疾病在6-10个月内再次出现。 Oudin说:“我们知道我们有很好的药物可以杀死很多癌症,但是有些人不会对他们做出反应,有些人确实会做出反应,但是时间很短。

他们测试了几种不同的化疗药物对三重阴性乳腺癌细胞与不同水平的梅纳,并发现那些具有最高的梅纳水平细胞耐紫杉醇。但是,Mena水平不影响对另外两种常用化疗药物阿霉素和顺铂的敏感性。

紫杉醇,也用于治疗卵巢癌,通过干扰微管 - 组成细胞的细胞骨架和帮助细胞分裂的小管蛋白。微管可以是动态的或稳定的,动态版本是细胞分裂所必需的。紫杉醇稳定微管,干扰细胞分裂和杀死细胞。

将紫杉醇给予转移性三阴性肿瘤的小鼠后,研究人员发现含有最高水平的Mena的肿瘤显示出最差的反应:药物不会减缓原始肿瘤或转移瘤的生长。无论肿瘤是否表达Mena的侵袭性形式或原始形式,这种效果都是相同的。

研究人员还表示,高梅纳水平的癌细胞比低梅纳水平的细胞具有更多的动态微管。动态微管中的这种增加使得细胞更容易分裂,并且允许它们抵抗紫杉醇的作用。

抗逆性

先前的研究表明,紫杉醇治疗也影响细胞通路,称为ERK信号,在癌细胞中通常过于活跃,驱动 细胞增殖。紫杉醇治疗打开了这条途径,这有助于癌细胞生存的治疗,但如果同时给予ERK信号的抑制剂,治疗更成功。麻省理工学院的研究小组试验了紫杉醇-ERK途径抑制剂组合在乳腺癌细胞中高水平的Mena,发现它比单用紫杉醇更有效地杀死细胞。临床试验已经在进行,以测试这种药物在乳腺癌的组合。

Oudin说:“我们的研究表明,对于某些有高水平Mena的患者,这可能是一个有效的组合。

这个发现还可以帮助医生根据他们的肿瘤中的Mena水平选择治疗方法。为了追求这种可能性,研究人员现在希望能够对人类肿瘤样本进行研究,看看它们是否显示出了与Mena水平,紫杉醇敏感性和患者预后之间的相同关系。这项工作可能与MetaStat合作完成,MetaStat是Gertler和其他公​​司根据Mena和其他生物标志物开发诊断测试的公司。 Gertler说:“希望能够提供更多关于治疗选择的信息,并可能使一些患者可能不那么有效的化疗得到治疗。

哈佛医学院癌症生物学和手术教授Bruce Zetter说:“三阴乳腺癌患者没有多种治疗方案。 “如果这项工作可以帮助确定最有可能对紫杉醇产生反应的患者,并鼓励更多地使用MEK抑制剂和紫杉醇的联合使用,那么这可能会导致患者更大的生存率。”

研究人员还希望揭示更多Mena如何影响微管的机制,以及看看相同的相互作用是否在其他类型的癌症(如卵巢癌)中对抗药性起作用。

来源:麻省理工学院,Anne Trafton编写